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君士坦丁大帝于324年9月成为全罗马帝国的皇帝[42]。两个月后，他订立方案建立一座新的基督教城市以取代拜占庭。作为帝国的东部首都，该城被称作“新罗马”，然而多数人将之称作君士坦丁堡，而这一名称也一直流传至了20世纪[43]。六年之后，于330年5月11日，君士坦丁堡宣告成为全帝国首都，而帝国的这一部分日后也成为拜占庭帝国或东罗马帝国[44]。

君士坦丁堡的建立是君士坦丁最为恒久的成就之一，将罗马帝国的权力重心东移，该城也成为了希腊文化和基督教的中心[44][45]。许多教堂在城中建立起来，包括查士丁尼一世统治期间建造的圣索菲亚大教堂，其在此后一千年为世界最大的教堂[46]。君士坦丁的其他举措包括改造和扩建君士坦丁堡竞技场：它能够容纳成千上万的观众，成为了公民生活的中心，而在5世纪和6世纪则成为了一系列骚乱的始发点，包括尼卡暴动[47][48]。君士坦丁堡的地理位置亦保证其能够经受历史的考验：在数个世纪内，其城墙和海区保护欧洲免受东面入侵者的侵袭和伊斯兰教的推进[45]。在中世纪的大部分时间内和拜占庭时代的下半叶，君士坦丁堡是欧洲大陆最大和最富裕的城市，并时为世界最大的城市[49][50]。

在第四次十字军东征中君士坦丁堡受到劫掠和破坏，此后开始衰落[51]。天主教十字军建立起拉丁帝国以取代东正教的拜占庭帝国，君士坦丁堡也成为了这一帝国的中心[52]。然而拉丁帝国存在时间不长，拜占庭帝国很快于1261年重建起来，但其实力大不如前[53]。君士坦丁堡的教堂、城防和基础设施失修荒废[54]，其人口由8世纪时的50万下降至此时的3万5千。

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