限制氨基酸供应已成为极具潜力的抗癌策略，但肿瘤获取氨基酸的机制仍不完全清楚。谷胱甘肽（GSH）通常被视为细胞内抗氧化剂，具有促癌能力，但作为一种由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸组成的三肽，它也能被分解以释放氨基酸。最新发表在《Nature》上的研究指出，GSH衍生的氨基酸对癌症的必要性尚不明确。研究团队发现，耗竭细胞内GSH并不会改变肿瘤生长，而胞外GSH在肿瘤微环境中高度丰富，突显了肿瘤外GSH的潜在重要性。
在缺乏半胱氨酸的条件下，补充GSH能挽救癌细胞的生存和生长，且这种挽救作用依赖于γ-谷氨酰转移酶（GGTs）的分解活性。该酶负责切割GSH中的γ-谷氨酰键，释放谷氨酸和二肽半胱氨酰甘氨酸，后者进一步被肽酶分解为半胱氨酸和甘氨酸。研究证实，药理学靶向GGTs活性可阻止循环GSH的分解，降低肿瘤半胱氨酸水平并减缓肿瘤生长。这表明GSH在支持肿瘤方面具有非典型作用，即作为氨基酸储备库。
氨基酸对癌症的启动、进展和耐药至关重要，但在肿瘤微环境中往往稀缺。半胱氨酸不仅是蛋白质的构建块，还参与抗氧化剂生成、代谢物合成及线粒体铁硫簇形成。传统观点认为，肿瘤主要通过系统xc-摄取胱氨酸来获取半胱氨酸。然而，动物实验显示，敲除编码xCT的Slc7a11基因后，动物仍能存活，暗示组织或肿瘤可从其他来源获取半胱氨酸。此外，从头合成途径在大多数组织中活性较低，且在肿瘤中功能减弱，表明肿瘤存在替代机制。
研究团队通过基因工程小鼠模型证实，肿瘤自身合成细胞内GSH的能力并非必需。即使特异性敲除肿瘤中的GCLC基因（GSH合成的限速酶），肿瘤生长也未受影响，且未出现氧化应激或代偿性代谢改变。相反，肿瘤间质液（TIF）中的总GSH水平显著高于血清，且在多种肿瘤模型（如乳腺癌、胰腺癌和肾癌）中均观察到这一趋势。这表明胞外GSH高度丰富，可能通过分解为肿瘤提供关键的前体代谢物。
在缺乏胱氨酸的条件下，补充GSH或其产物半胱氨酰甘氨酸能显著挽救癌细胞生长。同位素标记实验进一步证实，GSH分解产生的半胱氨酸被整合到下游代谢途径中，支持蛋白质合成。此外，高表达GGT1的细胞不仅能自身利用GSH，还能通过旁分泌方式将分解产物供给周围细胞，促进其生存。这种机制使得肿瘤微环境中具有高GGT活性的非肿瘤细胞也能驱动肿瘤生长。
代谢环境的改变显著影响癌细胞对药物的敏感性。当癌细胞依赖GSH获取半胱氨酸时，其对GGTs抑制剂（如GGsTop）的敏感性增加，而对胱氨酸摄取抑制剂（如erastin）的敏感性降低。值得注意的是，常用细胞培养基中胱氨酸含量过高且缺乏GSH，可能导致对xCT途径的贡献被高估，而GGTs的重要性被低估。药理学抑制GGTs活性在动物实验中成功减缓肿瘤生长，且未引起明显毒性。
这一发现为癌症治疗提供了新视角：通过阻断胞外GSH的分解或抑制其利用，可能成为有效的治疗策略。对于中国生物医药企业而言，关注GGTs抑制剂的研发及肿瘤微环境氨基酸代谢的调控机制，或许能在精准营养干预和代谢疗法领域找到新的突破点。