细胞与基因疗法（CGT）正以前所未有的速度重塑复杂及遗传性疾病的治疗格局，但其从实验室走向市场的道路仍布满荆棘。作为独立、专家主导的标准制定机构，美国药典（USP）正通过构建质量标准、提供参考物质及推广**实践，为开发者注入质量信心与监管确定性。近日，USP全球生物制品首席科学家Anthony Blaszczyk博士在接受《药房时报》采访时，深入剖析了CGT制造的独特复杂性及USP的应对策略。
CGT作为大分子生物药，其结构庞大且复杂，旨在治疗多种慢性病甚至提供终身治愈，但这同时也带来了严峻的制造挑战。与传统小分子药物依赖化学合成及易管理的起始原料不同，CGT高度依赖活细胞、病毒载体及质粒DNA等结构极其复杂的原材料。这些材料的微小变异，如质粒DNA的序列错误，都可能直接导致最终产品的身份、效力、安全性及稳定性发生剧变。此外，随着AAV（腺相关病毒）等成熟疗法之外，新型CGT疗法层出不穷，其生产工艺往往****，使得规模化生产面临巨大阻力，对建立稳健的制造流程提出了更高要求。
面对行业痛点，USP正致力于开发针对CGT的物理标准与药典方法。当前重点聚焦于AAV基因疗法，涵盖内切酶、质粒DNA等原材料标准，残留质粒DNA及宿主细胞DNA等工艺杂质标准，以及病毒载体空/满壳分析、衣壳滴度及基因组滴度等表征标准。这些标准不仅适用于单一产品，更支持跨整个AAV疗法类别的平台化分析方法。USP通过与制造商及监管机构紧密合作，确保标准在药物研发全生命周期中始终适用，帮助企业在充满不确定性的审批过程中保持信心。
分析数据是CGT研发的基石，但方法不当或验证不足将导致数据失真，进而引发监管延误。2018年，某杜氏肌营养不良症临床试验因质粒DNA批次不合格而被迫暂停，便是因原材料表征不足导致的典型案例。USP标准凭借深厚的科学理解，为分析方法的开发、验证及确认提供了高严谨性的基准，有效弥合了不同分析方法间的结果差异。对于监管机构而言，熟悉USP标准意味着更顺畅的申报流程，能显著减轻制造商的合规负担。
当前，CGT开发者面临的最大挑战包括制造成本高昂、分析方法与生产工艺缺乏统一标准、新技术迭代过快以及原材料质量参差不齐。USP通过提供贯穿产品全生命周期的分析测试基准，设定了 evolving 药物的共同质量门槛。特别是在美国FDA针对化学、制造和控制（CMC）要求引入更大监管灵活性的背景下，USP药典方法成为开发者构建稳健分析框架的关键工具。采用这些经FDA认可的方法，不仅避免了重复开发验证的繁琐，更通过稳定的参考物质确保了产品质量属性的可控性，加速了产品审批与市场准入。
在获批后的长期监测方面，USP同样发挥着不可或缺的作用。针对CGT复杂的起效机制，USP开发了支持生物负荷、内毒素及支原体检测等关键安全测试的药典方法与参考物质，确保不同生产场地及时间点的测量结果具有可比性。同时，USP正在修订关于生物技术产品稳定性研究的通用章节，为建立和维持产品质量提供**实践指导。通过将分析方法锚定在可靠的参考物质上，制造商能够更精准地追踪效力、检测降解，确保持续的质量一致性。
展望未来，USP正积极扩充其产品线以应对CGT制造的独**求。在研项目包括用于基因治疗上游组分表征的质粒拓扑参考物质、支持细胞治疗工作流的IL-2参考物质、用于CAR-T制造的慢病毒载体参考物质等。此外，关于慢病毒载体生产与表征的**实践通用章节预计将于2026年发布，内切酶活性测定方法及相关参考物质也将于今年晚些时候问世。这些举措彰显了USP致力于强化质量控制策略、提升表征能力并支持整个CGT生态系统质量提升的坚定承诺。
对于中国生物医药企业而言，随着本土细胞基因疗法研发进入“深水区”，借鉴USP等****体系的构建经验显得尤为迫切。在追求创新速度的同时，必须将质量源于设计（QbD）理念贯穿于从原材料筛选到商业化生产的全链条，主动对标国际通用的药典方法与参考标准。这不仅能有效规避因原材料表征不清或分析方法不统一导致的注册风险，更能通过建立与国际接轨的质量语言，为未来产品出海及参与全球竞争奠定坚实基础。