全球抗菌素耐药性（AMR）危机仍在持续恶化，每年直接导致约127万人死亡，并与全球近500万例死亡存在关联。在此背景下，临床阶段生物技术公司莱克伍德-阿米德克斯生物治疗公司（Lakewood-Amedex Biotherapeutics，纳斯达克代码：LABT）近日公布了其核心候选化合物Nu-3的最新抗菌素耐药性数据，为业界带来一则积极信号。
Nu-3属于该公司独创的"双磷素"（Bisphosphocin®）新型抗菌化合物类别，当前主要作为局部外用制剂，针对感染性糖尿病足溃疡（iDFU）进行开发，同时也在复杂尿路感染（cUTI）及肺部感染领域开展临床前研究。
双磷素类化合物：快速杀菌，耐药风险极低
双磷素类化合物的作用机制独树一帜——通过依赖pH值和浓度的方式破坏细菌细胞膜稳定性，从而快速将其杀灭，体外实验显示通常在不足一分钟的接触时间内即可发挥效果。这一机制有别于传统抗生素靶向细菌代谢通路的方式，理论上可大幅降低细菌产生适应性耐药突变的可能性。
在关键的体外耐药性诱导实验中，研究人员将大肠杆菌（E. coli）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在Nu-3存在的条件下连续传代培养21天。结果显示，Nu-3对大肠杆菌的最低抑菌浓度（MIC）仅出现轻微升高，对MRSA则完全无变化。与之形成鲜明对比的是，同等条件下对照药物环丙沙星（ciprofloxacin）对大肠杆菌的MIC飙升逾2000倍，对MRSA也上升超过600倍。更值得关注的是，Nu-3对已对环丙沙星产生耐药性的细菌株仍保持原有抑菌效力，表明两者之间不存在交叉耐药现象。
莱克伍德-阿米德克斯首席执行官科尔文·库珀（Kelvin Cooper）博士表示："在专门设计用于诱导耐药性的实验中，双磷素类化合物始终维持其体外效力与活性，展示出极低的耐药性发展潜力。这对我们的Nu-3候选药物意义重大——不仅针对感染性糖尿病足溃疡，更从整体上为应对抗菌素耐药这一重大公共卫生挑战提供了潜在解决方案。"他进一步指出，Nu-3对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及多重耐药菌均具有广谱活性，将较现有多数抗菌药物类别展现出显著优势。
糖尿病足溃疡：一个被严重忽视的治疗缺口
感染性糖尿病足溃疡是Nu-3当前的主攻适应症，其背后是一个庞大且长期未被满足的患者群体。公司首席医疗官托马斯·鲍尔泽（Thomas Balzer）医学博士介绍：全球约8.3亿糖尿病患者中，约三分之一在其一生中会发生糖尿病足溃疡，其中约半数会进一步发展为感染，且许多患者会经历多次反复感染。在感染性糖尿病足溃疡病例中，15%至20%由耐药病原体引发，以MRSA最为常见。
一旦感染处理不及时，叠加外周动脉疾病等基础疾病，截肢风险将大幅上升。仅在美国，糖尿病足溃疡并发症的经济负担已于2018年估算达到800亿美元，与彼时全美五种最昂贵癌症的总体治疗费用相当，足见其对医疗体系的巨大压力。
耐药性病原菌的快速蔓延，正令现有临床一线抗菌药物加速失效，推高死亡率与住院成本。从全球研发格局看，能够在极短时间内杀灭细菌、同时对多种耐药菌株保持广谱覆盖、且本身不易诱导新耐药变异的新型抗菌机制，被公认为当前最具战略价值的研究方向之一。Nu-3此次数据的公布，印证了双磷素类化合物在这一方向上的差异化潜力。对于正在布局抗感染领域、寻求差异化管线的国内生物技术企业而言，以细胞膜破坏机制为核心的新型抗菌药物研发路径值得重点关注，与此同时，糖尿病足并发症这一高度未满足需求的适应症，在中国同样具有可观的临床与市场价值。