美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）位于加利福尼亚州拉霍亚，其化学团队成功开发出一种新型C-糖苷类药物合成方法，突破了传统合成中需使用大量保护基团和有毒试剂的瓶颈。该技术基于糖基磺酰肼前体在镍催化剂作用下生成糖基自由基，直接在未保护的天然葡萄糖等底物上完成碳-碳键构建，避免了繁琐的“保护-去保护”步骤，显著提升反应效率与安全性。
该方法的核心在于利用糖基磺酰肼作为自由基前体，在温和条件下通过低氧化态镍物种快速捕获瞬态生成的糖基自由基，形成短暂的有机镍中间体，从而防止其发生二聚或氢提取等副反应。这一“笼捕”机制确保了反应的高度选择性与产率。实验显示，该过程仅产生氮气作为计量副产物，无重金属残留风险，符合绿色化学原则，且反应体系为均相溶液，操作条件简单，适用于规模化生产。
研究团队已在十克级规模验证该技术可行性，以市售葡萄糖粉为原料，经搅拌结晶制备糖基磺酰肼，随后进行镍催化交叉偶联反应。在合成格列美脲核心结构时，产物分离收率达61%，立体选择性优异，远超传统学术研究中常见的毫克级实验水平，表明该工艺具备向工业级放大的潜力。该成果不仅解决了长期困扰制药行业的糖苷类化合物合成难题，也为高极性、未保护糖类底物的高效转化提供了新范式。
相较于现有工业自由基反应多依赖光氧化还原催化（需特定光源与昂贵光敏剂）、电化学法（需电极与导电管理）或使用镁、锌等化学计量金属（产生难以处理的副产物），该镍催化体系无需特殊设备，催化剂及联吡啶配体市场供应充足，成本可控。研究人员指出，该工艺的创新点在于糖基磺酰肼前体的设计及其特定反应条件（碱、溶剂、温度）的匹配，使常规镍体系能高效作用于以往难以处理的极性糖类分子。
对于中国医药中间体生产商、原料药企业及制剂出口商而言，该技术意味着未来部分C-糖苷类药物（如降糖药、抗病毒药中的关键骨架）的合成路径将更简洁、成本更低。尤其在当前全球原料药供应链重构背景下，掌握此类高效合成技术的企业可在国际竞争中获得工艺优势。中国相关企业若计划拓展高端仿制药或创新药中间体业务，应关注该类自由基偶联技术的专利布局与商业化进展，评估其在自有生产线中的适配性。由于该方法对未保护糖类底物兼容性强，可能推动更多含糖结构的候选药物进入研发阶段，为新药筛选提供新工具。
从产业链角度看，该技术降低了对高纯度保护糖的需求，减少了精馏、柱层析等后处理环节，有助于缩短生产周期并降低能耗。因不涉及贵金属催化剂，维护成本与废料处理压力也明显下降。对于正在推进绿色制造认证的中国药企，该工艺符合欧盟REACH与FDA绿色化学指南要求，具备良好的合规前景。建议相关企业在采购上游糖类原料时，优先考虑未保护型或易衍生化品种，以匹配未来可能采用的新型合成路线。