山东第一医科大学张德金团队联合多家科研单位，在《多金属氧酸盐》（Polyoxometalates）期刊2026年3月刊发表研究成果：开发出一种基于CO₂的简易、直接羧化新方法，适用于电子缺陷型杂芳环化合物。该工艺在室温、常压、无贵金属参与条件下完成反应，全程耗时约40分钟，目标产物收率超过65%。技术核心是铜泡沫（CF）负载的硅钨多金属氧酸盐（SiW12@Cu）电催化剂，通过电沉积法制备，避免了传统羧化路线中高活化能、低选择性及贵金属依赖等瓶颈。
羧基（-COOH）引入是药物分子结构优化的关键修饰手段，直接影响化合物的水溶性、跨膜能力、靶点结合活性及体内代谢稳定性。传统CO₂羧化多依赖钯、镍等过渡金属配合物催化，需高温高压、惰性气氛保护及严格无水条件，且对含卤素等吸电子基团的杂芳环底物兼容性差，易引发脱卤、开环或过度还原。本研究聚焦电子缺陷型芳香杂环——即芳环中一个碳原子被氮、氧、硫或卤素取代，且因取代原子电负性强导致环电子云密度显著降低的一类结构。这类骨架广泛存在于上市药物中，如抗肿瘤药吉非替尼、抗菌药左氧氟沙星、抗凝药利伐沙班等的核心母核，但其惰性使直接CO₂固定长期受限。
研究采用电化学羧化路径：以铜泡沫为三维导电基底，通过电沉积原位负载SiW12多金属氧酸盐（POM），形成SiW12@Cu复合电极。POM本身具有强氧化还原可逆性、优异的电子转移能力及对反应中间体的稳定作用；铜泡沫则提供高比表面积与丰富活性位点，协同降低CO₂活化能垒。实验表明，该体系可在0.5 V vs. RHE电位下高效驱动卤代吡啶、氯代嘧啶、溴代喹啉等典型电子缺陷杂芳环的C–H键活化与CO₂插入，无需额外添加碱、配体或牺牲剂。反应后经简单酸化萃取即可获得目标羧酸产物，分离纯度满足医药中间体标准（HPLC纯度＞98%）。该方法对底物官能团耐受性良好，硝基、氰基、酯基等常见敏感基团均未发生副反应。
产业化落地的关键约束：从实验室到GMP车间的距离
收率与条件优势突出，该技术距规模化应用仍有三重现实门槛。其一，铜泡沫基底虽成本低廉，但批次间孔隙率、比表面积及表面氧化态存在波动，影响电极重现性；其二，当前反应体系使用乙腈/四丁基铵高氯酸盐电解液，不符合ICH Q3C溶剂残留指南对制药工艺的限制，需替换为水相或可回收绿色溶剂；其三，多金属氧酸盐在长时间电解过程中存在缓慢溶出风险，尚未完成连续流反应器（flow cell）72小时以上稳定性测试。这些并非原理性障碍，而是工程放大必须跨越的工艺验证节点。
对中国医药CDMO企业及精细化工中间体生产商而言，该技术提示两条务实路径：一是将SiW12@Cu电极作为新型工具催化剂，优先用于高附加值卤代杂芳环（如2-氯-5-氟吡啶、4-溴-2-甲基嘧啶）的小批量定制合成，替代现有钯催化路线以规避贵金属采购与废钯处理成本；二是关注铜泡沫载体的国产化供应——国内已有数家金属多孔材料厂商具备微米级孔径调控能力，可快速匹配该电极的结构需求。相较国际同类电催化羧化研究（如德国马普所2023年报道的NiFe-LDH体系），本方案省去贵金属与复杂配体合成步骤，更贴近中国供应链实际。
为何美国与欧盟药企正加速布局CO₂基药物合成？
欧美监管机构近年持续强化对制药过程碳足迹的披露要求。美国FDA在2025年更新的《绿色化学指南》中明确鼓励采用CO₂为C1源的合成路径，并将此类工艺纳入QbD（质量源于设计）评估加分项；欧盟EMA则在原料药GMP附录中新增‘可持续性工艺验证’章节，要求对溶剂、催化剂及能源消耗进行全生命周期评估。在此背景下，传统钯催化羧化每公斤产物平均产生12.3 kg CO₂当量排放，而本技术理论碳排放趋近于零（仅设备用电）。若按中国某CDMO企业年产200吨卤代杂芳酸中间体测算，切换该工艺后年减碳量可达约2400吨，相当于种植13万棵成年树木。
该研究获国家自然科学基金、山东省自然科学基金及河北省教育厅科研项目支持，合作单位覆盖药物化学、数学物理、临床医院及功能材料化学多个学科。需要强调的是，目前成果仍处于实验室验证阶段，尚未进入中试或GMP认证流程。下一步工作将聚焦电解液体系绿色化、电极寿命提升及连续化装备适配——这些正是中国高校技术转化中最常卡点的环节，也是产业界可提前介入协同开发的窗口期。