韩国全南大学化学系教授李顺雨（Sunwoo Lee）研究团队发现，在有机化学实验室中常规使用逾百年的溶剂二氯甲烷，除溶解反应物外，还能直接充当关键偶联试剂，用于酰胺键的直接合成。该成果于2026年7月6日在线发表，并于7月15日刊登于《美国化学会志》第148卷第27期。
酰胺键广泛存在于蛋白质、药物及高分子材料中。传统酰胺合成需先将羧酸活化，通常依赖碳二亚胺或酰氯等专用偶联试剂，但这些试剂多具腐蚀性或毒性，且副产物复杂、废液处理困难。理想试剂应廉价、稳定且副产物易去除。团队突破传统认知，指出在碱性条件下，羧酸根阴离子可通过SN2反应进攻二氯甲烷，置换出氯离子并生成高活性的氯甲酯中间体。该中间体可迅速与胺发生酰基取代，从而原位将羧酸转化为活性酰化物种，无需额外添加化学计量偶联试剂。
为验证反应的实用性，研究人员以苯甲酸和苯甲胺为模型底物进行条件优化。实验表明，采用碳酸钠作碱、二氯甲烷作偶联试剂、二甲基亚砜作溶剂，可在80摄氏度下加热反应12小时，配合过量胺类底物，实现良好收率的酰胺生成。该方法无需特殊催化剂、对水分不敏感且无需精密仪器，操作条件温和，适合缺乏昂贵偶联化学设备的实验室。
方法建立后，团队测试了其底物适用范围，证明该体系对多种羧酸和胺具有良好的耐受性。更具实际意义的是，研究人员成功将该工艺应用于两种真实药物的合成：抗心律失常药普鲁卡因胺收率达92%，抗抑郁药吗氯贝胺收率达76%。团队还实现了羧酸与碳酸氢铵的单步直接合成伯酰胺，拓展了传统需单独胺化步骤的局限。
针对新反应常面临的放大难题，团队开展了100毫摩尔规模的制备实验。以4-氯苯甲酸和2-吗啉乙胺为原料，成功制得超过20克纯度高于99%的吗氯贝胺。对于依赖大宗溶剂而非特种试剂的工艺而言，该中试规模数据具备明确的工业应用潜力。制药行业消耗大量偶联试剂，由此产生的废液是长期存在的成本与环境负担。以溶剂自身作为活化剂且副产物相对无害的流程，有望为规模化生产提供更简洁、清洁的替代方案。
机理研究进一步揭示了反应路径：主导途径为羧酸根经SN2取代形成氯甲酯；竞争途径则生成亚甲基双(羧酸酯)中间体，该中间体同样可发生氨解并参与酰基转移，最终贡献于酰胺生成。掌握双通道机制有助于通过调节碱量、温度或配比来优化特定底物的反应效率。该研究打破了“二氯甲烷在普通碱性条件下化学惰性”的传统假设，将潜在的环境风险转化为实用机遇。二氯甲烷本身仍具已知毒性与环境管理要求，但该法以单一廉价液体替代了多种高危活化剂，为绿色化学与药物研发提供了切实可行的新路径。作者声明无利益冲突。