慢性瘙痒常被医学界称为“无形的折磨”，其病程可持续数周甚至数月，严重侵蚀患者的睡眠质量、心理健康及整体生活质量。特别是在胆汁淤积性肝病（Cholestatic Liver Disease）患者群体中，顽固性瘙痒至今仍是临床治疗的重大难题，现有疗法往往收效甚微。近日，北京大学雷晓光教授团队联合和铂医药（Hepai-Tech Biopharma）、中国科学技术大学（USTC）以及合肥综合性国家科学中心的研究人员，共同开发出一种高效且高选择性的靶向MRGPRX4受体的小分子反向激动剂HEP-50768。相关研究成果已发表于国际**期刊《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）。
突破传统疗法局限，精准锁定致病机制
慢性瘙痒之所以难治，核心在于其对传统抗过敏药物如抗组胺药或皮质类固醇反应不佳。目前临床常用的熊去氧胆酸、马拉利巴特（Maralixibat）和利福平等药物，虽能缓解部分症状，但疗效有限且存在个体差异。雷晓光团队此前的研究揭示了一个关键机制：3-羟基硫酸化胆汁酸能够激活MRGPRX4受体，从而引发与胆汁淤积相关的瘙痒。这一发现不仅阐明了疾病发生的分子机理，更为靶向药物研发奠定了坚实基础。
基于此，研究团队致力于开发一种能在临床上应用的化合物，以阻断MRGPRX4的活性并缓解瘙痒。HEP-50768正是这一愿景的产物。作为一种强效且高选择性的候选药物，它不仅能有效阻断胆汁酸引起的MRGPRX4激活，还能降低该受体的基础活性，表现出典型的反向激动剂特征，为治疗胆汁淤积性瘙痒及其他类型的慢性瘙痒提供了更为精准的策略。
十万分子筛选与冷冻电镜解析
为了找到理想的靶点分子，研究人员对超过10万个小型化合物进行了高通量筛选。经过多轮优化，HEP-50768脱颖而出。在分子机制层面，团队利用冷冻电子显微镜（Cryo-EM）技术和计算机模拟，深入解析了HEP-50768如何在原子水平上阻断受体功能。这种从宏观表型到微观结构的全面验证，确保了药物作用的**性。
在动物实验阶段，该化合物在人源化MRGPRX4大鼠模型中显著减少了抓挠行为，显示出强大的体内药效。同时，在大鼠和恒河猴的药代动力学及安全性评估中，HEP-50768展现了良好的类药性质（Drug-like properties）和安全谱系。这些临床前数据表明，该药物兼具机制精准性、疗效确切性和安全性优势。
迈向临床试验与行业技术启示
目前，HEP-50768的新药临床试验申请（IND）已获受理，一期临床试验正在规划中。这标志着该药物从实验室走向临床的关键一步，有望成为治疗胆汁淤积性瘙痒乃至其他慢性瘙痒条件的重磅候选药物。
值得注意的是，GPCR（G蛋白偶联受体）约占已批准药物靶点的35%，但其稳定、功能性受体的生产仍是行业痛点。传统去垢剂工作流可能破坏关键的脂质相互作用，导致聚集并损害配体结合能力。相比之下，无细胞合成结合纳米盘（Nanodisc）技术提供了一种无去垢剂的替代路径，既能保持类天然折叠状态，又能加速条件筛选。这一技术范式的转变，对于加速HEP-50768等靶向GPCR药物的后续结构研究和活性测定具有重要参考价值。
中国创新药企在靶点发现与分子设计领域的突破，正逐步从跟随走向并行甚至引领。HEP-50768的研发历程展示了产学研医深度融合的力量：高校提供基础科学洞察，生物技术公司负责药物化学优化，临床机构验证疗效。对于国内医药行业而言，这不仅是单一药物的成功，更是针对“难治性疾病”进行源头创新的方法论胜利。未来，随着更多基于新机制的小分子药物进入临床阶段，中国生物医药产业有望在细分治疗领域建立全球竞争优势，为患者带来更具性价比的治疗选择。