韩国景东制药联合大邱天主教大学团队，近日成功验证一套针对三合一固定剂量复方降压片的集成化工艺控制策略。该方案融合质量源于设计（QbD）、过程分析技术（PAT）与人工神经网络（ANN），完成二十万片中试放大，并通过生物等效性试验确认产品一致性。相关成果已发表于国际药剂学期刊。
多组分复方制剂的工业化生产长期面临工艺兼容性难题。不同原料药对水分、剪切力及压缩压力的响应阈值各异，单一工艺窗口极易导致溶出度波动或含量均匀度超标。研发团队采用实验设计（DOE）方法，对含氯噻酮层的高剪切湿法混合制粒工序与含氨氯地平与缬沙坦层的滚压成型工序进行了独立参数优化。通过系统评估颗粒粒径、堆密度、流动性、溶出行为及片剂硬度等关键质量属性，团队划定了可靠的设计空间，并利用相关性分析锁定了对最终产品质量影响最显著的中间体指标。结果显示，湿法制粒阶段的大颗粒会显著延缓药物释放，将颗粒粒径纳入核心监控项；滚压成型阶段的再压缩颗粒强度与密度则与氨氯地平溶出、片剂硬度和脆碎度呈强相关。
过程分析技术与人工智能预测模型构建
为突破传统事后检验模式，研究团队引入了PAT在线监测与深度学习预测双轨机制。在湿法制粒环节，搭载工业相机的视觉系统实时采集颗粒形貌数据，结合主机电机扭矩曲线变化，精准判定颗粒生长阶段与工艺终点，确保目标粒径稳定维持在200至400微米区间。针对滚压成型工序，团队引入数字图像相关技术（DIC），直观呈现常规强度测试难以捕捉的局部变形与结构不均现象，使生产过程的关键质量漂移可被即时追踪。基于上述过程数据，研究人员训练了ANN溶解度预测模型。湿法制粒模型的训练集与模拟集决定系数（R²）分别达到0.9934与0.9838；滚压成型模型对应数值为0.9999与0.9732。高精度拟合表明，利用中间体质控数据即可提前预判成品溶出曲线，大幅降低批次失败风险。
工艺验证阶段，团队直接沿用开发期确立的参数边界与PAT控制逻辑，完成代号KDF1901的二十万片规模化试产。该片剂单片规格为氨氯地平10毫克、缬沙坦160毫克、氯噻酮25毫克。随后开展的55例健康男性志愿者生物等效性研究中，三项API的峰浓度（Cmax）与血药浓度-时间曲线下面积（AUC）几何均值比的90%置信区间均严格落在0.80至1.25的药监接受范围内，证实该优化工艺生产的复方片与原研参比制剂具有高度药代等效性。
复杂复方制剂质量控制路径升级
此项研究的产业价值在于打破了传统QbD仅停留在设计空间定义的局限，构建了设计、监测、预测与放行的数字化闭环。通过将各工序生成的过程质量信息直接映射至终产品性能，该技术路线为多组分复杂制剂提供了可复制的质量管理范式。研究团队指出，PAT与深度学习的耦合不仅提升了工艺稳健性，更为未来复杂组合产品的实时放行测试（RTRT）奠定了数据基础。该项目由韩国产业通商资源部下属韩国产业技术评价计划院（KEIT）及庆尚北道RISE项目共同资助，体现了韩国本土制药企业在高端制剂工艺数字化改造上的持续投入。
对于中国制剂企业与合同研发生产组织（CDMO）而言，该案例提供了明确的工艺升级参考。当前国内多组分口服固体制剂仍普遍依赖终端全检，批次间溶出差异易引发供应链交付波动。引入在线视觉检测、扭矩监控与机器学习算法，可将质量控制节点前移至制粒与压片中段，减少返工损耗。在设备选型方面，具备数据采集接口且支持PAT协议兼容的流化床、高剪切制粒机与滚压机将成为产能扩建的优先配置；建立符合ICH Q8、Q9与Q10框架的数字化批记录系统，有助于缩短工艺验证周期并满足日益严格的国内外GMP合规审查要求。